Die Diagnose von neuroendokrinen Tumoren (NET) beinhaltet die richtige und umfassende Erkenntnis über Art und Ausbreitung der Erkrankung. Gerade bei den seltenen neuroendokrinen Tumoren ist die richtige Diagnose das wichtigste Werkzeug um den weiteren Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen zu können oder eine Heilung herbeizuführen.

Die Diagnose eines neuroendokrinen Tumors soll vor allem folgende Fragen beantworten:Wo sitzt der Ausgangstumor (Primärtumor oder Primarius)
- Wie ausgedehnt ist der Primärtumor
- Gibt es Tochtergeschwülste (Metastasen) und wo sind sie lokalisiert
- Wie gutartig oder bösartig ist der Tumor
- Produziert der Tumor Substanzen, die zu funktionellen Störungen führen können (z.B. Karzinoidkrisen)
- Ist das Risiko für Zweittumore erhöht oder besteht eine familiäre Belastung

Die Ausdehnung des Tumors und eventueller Tochtergeschwülste wird üblicherweise in einem System festgehalten (TNM-System; wobei T die Ausdehnung des Primärtumors, N das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen und M das Vorliegen von Fernmetastasen beschreibt) sowie in einer feingeweblichen Einteilung des Tumors nach Bösartigkeit, das Grading (betrifft die Wachstumsgeschwindigkeit und die Neigung Tochtergeschwülste zu bilden). Für die neuroendokrinen Tumoren ist ein eigenen TNM System in Arbeit und liegt für NETs des Magens, des Zwölffingerdarms und der Bauchspeicheldrüse vor. Das Grading erfolgt nach der sogen. WHO-Nomenklatur. Die Erfassung der Tumorausdehnung und Grad der Bösartigkeit wird auch als Staging bezeichnet.

Da das richtige Staging von NETs die Therapie entscheidet und auch Prognosen über den Krankheitsverlauf zulässt, kommt den diagnostischen Verfahren bei NETs zusammen mit der Fachkompetenz der behandelnden Ärzte eine richtungsweisende und gelegentlich lebendsentscheidende Bedeutung zu. Die Standardverfahren zur Diagnose von NETs beinhalten sonographische Methoden, interventionelle oder chirurgische Probenentnahmen mit nachfolgender feingeweblicher Untersuchung (z.B. Endoskopie), nuklearmedizinische Verfahren wie die Octreotid-Szintigraphie (OctreoScan) und radiologische Methoden wie CT und MRT. Laborchemische Methoden, wie z.B. die Bestimmung von Chromogranin A und Serotonin als Tumormarker, wurden bereits in mehrfach in den letzten Ausgaben der Glandula-NET behandelt.

Neue Diagnoseverfahren sollten gegenüber diesen verbreiteten und etablierten Methoden einen Vorteil aufweisen hinsichtlich der richtigen Tumorerkennung (Sensitivität) oder der genaueren Charakterisierung von nicht entartetem Gewebe (Spezifität). Weitere Vorteile können Schnelligkeit und Vollständigkeit (z.B. Ganzkörperuntersuchung) einer Untersuchungsmethode oder die verminderte Belastung der Patienten sein, was bei den langandauernden Verläufen der Erkrankung von besonderer Wichtigkeit ist.

In den letzten Jahren wurden im Bereich der Sonographie und insbesondere in der Nuklearmedizin neue Techniken für die Diagnose von Tumorerkrankungen entwickelt, die auch für die genauere Diagnose der NETs eine zunehmend größere Rolle spielen.

Neue Entwicklungen im Ultraschall

Der transabdominelle Ultraschall ist eine einfache und wenig belastende Methode zur Diagnose von NETs und der Verlaufsbeurteilung. Die Genauigkeit der Methode hängt von der Lokalisation des Tumors, der Erfahrung des Untersuchers und der Qualität der Darstellung ab. Hochqualitative Geräte verfügen heutzutage über eine Reihe von Möglichkeiten, die Darstellung der Tumore zu verbessern. Einerseits können Verfahren die Abbildungsqualität und den Kontrast zwischen verschiedenen Körpergeweben verbessern (zum Beispiel durch „tissue harmonic imaging“ oder „spatial compound imaging“), zum anderen konnte die Darstellung des Blutflusses im Gewebe durch die Doppler-Technik weiter verbessert und verfeinert werden. Dadurch können versteckte Tumore besser erkannt werden und Raumforderungen besser auf die Durchblutung untersucht werden, die bei Tochtergeschwülsten von NETs meist verstärkt ist.
Die wichtigste Neuerung auf dem Gebiet des Ultraschalls ist jedoch die Einführung von verbesserten Kontrastmitteln. Durch diese Kontrastmittel kann der Blutfluss auch in kleinen Läsionen sichtbar gemacht werden. Zudem kann eine Aussage über die Art der Durchblutung aufgrund der Kontrastmittelanflutung gemacht werden. Durch die kontrastmittelverstärkte Sonographie können auch Läsionen in der Lunge, die nah an der Thoraxwand liegen besser erkannt werden (Abbildung 1, Bild KM Sono).
Für Tumore in der Speiseröhre, dem Magen, dem Zwölffingerdarm, der Bauchspeicheldrüse sowie der Gallengänge ist der Ultraschall durch eine am Endoskop befestigte Sonde die Methode der Wahl (Endosonographie). Diese Methode kann mit Schallköpfen durchgeführt werden, die einen Rundumblick erlauben oder einen kleineren Ausschnitt. Diese letzteren Sektorscanner können mit einer Punktionsnadel bestückt werden, die auch die Punktion und nachfolgende feingewebliche Untersuchung von kleinen suspekten Läsionen erlaubt. Schwierigkeiten machen bei der Endosonographie oft kleine Tumoren in der Wand des Zwölffingerdarms, die bei Gastrinomen auftreten können. Hierfür gibt es jedoch mittlerweile kleine Ultraschallsonden, die eine Endoskop eingeführt werden können und somit die Kombination zwischen einer Spiegelung des Zwölffingerdarms und gezielter Ultraschalluntersuchung verdächtiger Bezirke erlaubt. Diese Mini-Sonden sind zudem extrem hochauflösend und können dadurch auch sehr kleine Tumoren erkennen. Für alle diese Methoden gilt, dass die Erfahrung des Untersuchers die wichtigste Rolle bei der Befunderhebung spielt.
Ultraschallmethoden verschiedener Art haben sich in der Diagnose von Erkrankungen außerordentlich bewährt. Ultraschall wird jedoch möglicherweise in Zukunft auch eine Rolle bei der Behandlung von Tumorerkrankungen spielen. Sehr hochenergetischer Ultraschall kann, wenn er durch eine Kernspinuntersuchung gezielt auf erkranktes Gewebe gerichtet und fokussiert wird, dieses ohne äußere Verletzungen zerstören. Hier gibt es vor allem in China interessante Entwicklungen, die zur Zeit in Studien überprüft werden.

Neue Entwicklungen in der Nuklearmedizin

Ultraschall und radiologische Verfahren wie CT und Kernspin stellen neuroendokrine Tumoren durch unterschiedliche Eigenschaften wie Dichte, Durchblutung oder Schallreflexion dar. Meist werden bestimmte Körperregionen zur Darstellung ausgewählt wie der Oberbauch bei der Abbildung von Lebermetastasen im CT oder Kernspintomogramm. Ein völlig anderes Prinzip kommt in der nuklearmedizinischen Diagnostik zur Anwendung. Hierbei werden NETs (aber auch andere Tumore) durch die verstärkte Aufnahme bzw. Bindung von speziellen, radioaktiv markierten Molekülen (sogenannten Peptiden), die an die Zelloberfläche binden, nachgewiesen („Schlüssel-Schloß-Prinzip“). Da die meisten NETs Somatostatin-Rezeptoren verstärkt exprimieren ist die Darstellung von NETs durch 111Indium- oder 99mTechnetium-markierte Somatostatinanaloga (Octreotid, Octreotid-Szinigraphie, OctreoScan) ein etabliertes Verfahren, um mit hoher Empfindlichkeit und Genauigkeit NETs darzustellen. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens ist die Erfassung und Darstellung des gesamten Körpers und der Nachweis zellulärer Funktionen, in diesem Fall die Exprimierung von Somatostatinrezeptoren auf der Zelloberfläche.
Eine wesentliche Weiterentwicklung der nuklearmedizinischen Verfahren für die noch exaktere Diagnose von Tumorerkrankungen ist die Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Bei diesem Verfahren werden Positronenstrahlen, die von bestimmten Molekülen ausgesendet werden, in Lichtsignale umgewandelt und dargestellt. Am gebräuchlichsten ist die Fluor-18-2-Deoxy-Fluor-Glukose-PET (auch als FDG-PET oder Zucker-PET bezeichnet). Hierbei macht man sich die verstärkte Aufnahme und Umwandlung von Glukose in Krebszellen zunutze, um Tumoren anhand ihres erhöhten Zuckerverbrauchs darzustellen. NETs haben jedoch meist nur einen gering erhöhten Zuckerstoffwechsel und sind dadurch im FDG-PET nur schwer nachweisbar oder nur, wenn sie schnell wachsen (Abbildung 2, FDG-PET/CT).
Eine ganz neue Entwicklung ist die Rezeptor-PET/CT, die heute das bei weitem empfindlichste und schonendste Verfahren zur Ganzkörperdiagnostik bei neuroendokrinen Tumoren darstellt. Hierbei wird ein kurzlebiger Positronenstrahler, Gallium-68 (Halbwertszeit nur 68 Minuten, d.h. geringe Strahlenbelastung für den Patienten) an Somatostatinrezeptor bindende Peptide gekoppelt. Dies ermöglicht die Darstellung von Somatostatin-Rezeptor tragenden NETs mit einer wesentlich höheren Sensitivität als die Octreotid-Szintigraphie. Hier hat sich vor allem 68Gallium-DOTANOC zur Darstellung von NETs bewährt, das eine sehr kontrastreiche Darstellung mit einer hohen Auflösung verbindet, wodurch auch kleinste Tumoren im Millimeterbereich nachgewiesen werden können. Die Kombination einer Gallium-68-DOTA-NOC PET mit einem Ganzkörper-CT in einem Gerät (sogen. PET/CT) erlaubt die genaue anatomische Zuordnung von PET-Befunden, wodurch zwei Fliegen mit einer Klappe geschlagen werden: hohe Empfindlichkeit (Sensitivität) zun Tumor- bzw. Metastasennachweis und genaue Körperdarstellung mit sofortiger Zuordnung verdächtiger Befunde. So können zum Beispiel kleine Lymphknoten, die im normalen CT nicht weiter auffällig wären, wenn sie im PET aufleuchten als befallene Lymphknotenmetastasen erkannt werden (Abbildung 3 A). Gleiches gilt für kleine Knochenmetastasen (Abbildung 3 B) oder versteckte kleine Primärtumore (sogen. CUP-Syndrom, d.h. unbekannter Primärtumor, Abbildung 4, Primärtumor - CUP - im Pankreasschwanz).
Besonders bewährt hat sich die Gallium-68-DOTA-NOC-PET/CT (oder kurz Rezeptor-PET/CT) bei folgenden Fragestellungen:
- Erstdiagnose von NETs um eine genaue Abbildung der Tumorausbreitung zu erhalten und dadurch die optimale Therapie festzulegen
- bei unbekanntem Primärtumor durch die verbesserte Darstellung (höhere Sensitivität) im Vergleich zu den Standardverfahren
- nach einer operativen Entfernung des Tumors um ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen (Tumor nachsorge)
- bei Verdacht auf kleine Tochtergeschwülste (Nachweis von kleinen Metastasen z.B. in Lymphknoten oder im Knochen)
- um eine Peptidrezeptor-vermittelte Radionuklidtherapie (PRRT, nuklearmedizinische Radio-Rezeptortherapie) zu planen und zu überwachen
- bei Verdacht auf Zweittumoren (in Kombination mit einem FDG-PET)
- um Hinweise auf die Funktionalität der Tumore anhand des Rezeptorbesatzes zu erhalten.

Nicht alle NETs können mit einem Gallium-68-DOTA-NOC PET dargestellt werden. Daher wird intensiv nach weiteren Methoden gesucht um diese rund 20 % von neuroendokrinen Tumoren genauso gut abzubilden wie die Somatostatinrezeptor tragenden NETs. Das Peptid Bombesin, dessen Rezeptoren auf vielen verschiedenen Tumoren exprimiert werden, wird zur Zeit von unsere Arbeitsgruppe auf seine Eignung untersucht, im PET/CT für die Diagnostik von NETs eingesetzt zu werden. Weitere Peptide wie das Peptid GLP-1, dessen Rezeptoren vor allem auf Insulinomen exprimiert werden oder Minigastrin für die Diagnostik und möglicherweise Therapie von medullären Schilddrüsenkarzinomen, sind ebenfalls Kandidaten für eine verbesserte Darstellung aller NETs, denn schließlich hängt die exakte Planung einer Therapie von Patienten mit NETs vor allem von einem entscheidenden Schritt ab – einer möglichst genauen und präzisen Diagnose.
Als Patient können sie also in Zukunft weitere entscheidende Optimierungen bei den Diagnoseverfahren erwarten, die sich hoffentlich dann auch in einer verbesserten Therapie ihrer Erkrankung niederschlagen werden.